阿帕替尼联合替吉奥对晚期胃癌患者临床疗效及血清VEGF、ESM-1的影响

丁明翠 牟 玲

（1.日照市人民医院肿瘤科，山东日照，276800；（2.日照市人民医院健康体检部，山东日照，276800）

胃癌为临床常见的消化系统恶性肿瘤，病程早期患者无显著症状表现，诊断率不高，因此，多数患者入院确诊时病程已进展到晚期，难以接受手术治疗，仅能通过化疗等辅助治疗来延长生存时间[1-2]。替吉奥是临床当前治疗晚期胃癌常用的一线化疗药物，由吉美嘧啶和替加氟、奥替拉西等成分组成，其中替加氟代谢形成的5-氟尿嘧啶（5-FU）具有抗癌作用，吉美嘧啶能抑制5-FU 分解过程，确保其在肿瘤病灶细胞内的浓度充足，以维持抗肿瘤效果；奥替拉西能进一步促使S-1 集中在肿瘤病灶细胞位置，改善药物对正常细胞产生的杀伤作用[3-4]。替吉奥在晚期胃癌治疗中效果可观，但为更好地控制病情，常需联合其他药物治疗，以增强药效。有研究指出，恶性肿瘤细胞的生长、转移和血管生成关系密切，认为控制血管生成，可改善疾病[5]。阿帕替尼作为国内自主研发的小分子化疗药物，其将血管内皮细胞生长因子受体视作重要靶器官，抑制肿瘤细胞的血管生成，达到抗肿瘤目的，在恶性消化系统肿瘤治疗中应用较为广泛[6-7]。基于此，本研究就阿帕替尼联合替吉奥对晚期胃癌患者临床疗效及血清血管内皮生长因子（VEGF）、内皮细胞特异性分子-1（ESM-1）水平的影响展开分析。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年1月—2022年6月日照市人民医院收治的50 例晚期胃癌患者临床资料，依据化疗方案不同将患者分成对照组（25 例）和研究组（25 例）。对照组中女10 例，男15 例；年龄32～78 岁，平均年龄（51.36±7.28）岁；病理组织类型：腺癌19 例，黏液细胞癌4 例，印戒细胞癌2 例；身体质量指数18.9～26.4 kg/m2，平均身体质量指数（22.47±2.15）kg/m2；临床TNM 分期：Ⅲc 期16 例，Ⅳ期9 例。研究组中女11 例，男14 例；年龄34～77 岁，平均年龄（51.58±7.34）岁；病理组织类型：腺癌20 例，黏液细胞癌4 例，印戒细胞癌1 例；身体质量指数18.7～26.6 kg/m2，平均身体质量指数（22.53±2.20）kg/m2；临床TNM 分期：Ⅲc期18 例，Ⅳ期7 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均对本研究内容知情同意，签署知情同意书。本研究通过日照市人民医院医学伦理委员会审批。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①经MRI、CT、纤维胃镜等影像学检查、病理学检查确诊为晚期胃癌，符合《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》[8]中的有关标准；②美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分在0～2 分；③预计生存时间＞3 个月；④肿瘤病灶可测量；⑤对本研究所用药物无既往过敏史，能耐受化疗；⑥具备完善的病历资料。

排除标准：①有心脑血管疾病、严重高血压、肺功能异常或是肾功能异常者；②有消化道出血或是穿孔者；③有血液系统疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病、精神疾患和严重感染者；④有其他恶性肿瘤者；⑤既往有脑梗死、动静脉血栓、肺栓塞和心肌梗死史；⑥哺乳期女性和孕妇；⑦依从性较差，难以按期完成研究者。

1.3 方法

入院后，给予两组患者止吐、保肾、抑酸和保肝等基础治疗。对照组予以患者替吉奥（生产企业：山东新时代药业有限公司，国药准字H20080802，规格：20 mg）治疗。按照患者体表面积明确首次服用剂量，对于体表面积＜1.25 m2的患者，口服剂量是40 mg/次；针对体表面积在1.25～1.50 m2的患者，口服剂量是50 mg/次；针对体表面积＞1.50 m2的患者，口服剂量是60 mg/次。2 次/d，分别在早餐、晚餐后服用，持续服用2 周为1 个疗程，停药2 周后再次用药治疗1 个疗程，共治疗2 个疗程。研究组予以患者替吉奥与阿帕替尼（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，规格：0.25 g）联合治疗，其中替吉奥的用法用量、疗程等均同对照组。阿帕替尼服用剂量为0.25 g/次，1 次/d，持续服用2 周为1 个疗程，停药2 周后再次用药治疗1 个疗程，共治疗2 个疗程。

1.4 观察指标

①临床疗效。参考RECIST 实体瘤相关疗效判定标准予以评估，完全缓解（CR）：治疗后复查未见肿瘤病灶，且维持时间＞30 d；部分缓解（PR）：治疗后复查能见肿瘤病灶的最大直径与最大垂直直径之间乘积降低≥50%；疾病稳定（SD）：治疗后肿瘤病灶的最大直径和最大垂直直径之间乘积降低＜50%，或是增大＜25%；疾病进展（PD）：复查发现1 个或是多个肿瘤病灶的最大直径和最大垂直直径之间乘积≥25%[9]。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%。

②血清肿瘤标志物及VEGF、ESM-1 水平。于治疗前后按要求采集两组患者4 mL 晨起空腹静脉血，予以离心处理，转速是3 000 r/min，时间是10 min，留取血清，放入-20 ℃环境下冻存，备用。通过全自动酶免仪（生产企业：深圳市爱康生物科技有限公司，型号：URANUS AE 168）检测血清再生基因蛋白Ⅳ（REG Ⅳ）、反应因子（SRF）和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）等肿瘤标志物水平以及VEGF、ESM-1 水平。

③安全性评估。统计两组在治疗过程中发生的不良反应情况，包括骨髓移植、恶心呕吐、脱发、腹泻、肝肾功能异常等。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组治疗前后血清肿瘤标志物比较

治疗前，两组血清REG Ⅳ、SRF 及MMP-2 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清REG Ⅳ、SRF及MMP-2 水平较治疗前均下降，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 （±s）

表2 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较 （±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

对照组256.11±0.973.29±0.85*149.48±20.3548.59±9.96*4 885.36±344.12 4 105.26±297.43*研究组255.98±0.922.10±0.67*149.16±20.0733.27±9.34*4 892.25±339.56 3 455.61±282.75*t 0.486 5.4980.056 5.6100.071 7.915 P 0.629＜0.0010.956＜0.0010.944＜0.001

2.3 两组治疗前后血清VEGF、ESM-1 水平比较

治疗前，两组血清VEGF、ESM-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组血清VEGF、ESM-1 水平较治疗前均下降，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后VEGF、ESM-1 水平比较 （±s）

表3 两组治疗前后VEGF、ESM-1 水平比较 （±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.4 两组不良反应发生率比较

两组骨髓移植、恶心呕吐、脱发、腹泻及肝肾功能异常等发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

目前，化疗是临床治疗晚期胃癌的主要方法之一，能延长患者生存时间，提升整体生存率，但化疗期间易发生胃肠道不适、脱发或是骨髓移植等严重不良反应，重者可致死。因此，全面且详细了解和评估各种化疗药物的有效性、安全性，对强化化疗效果、减少不良反应发生、明确最佳化疗方案具有确切意义。替吉奥属于氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，是由奥替拉西、吉美嘧啶和替加氟成分构成的复合型抗癌制剂，存在患者耐受良好、生物利用度高、不良反应少和作用时间长等优点，在晚期胃癌等消化道恶性肿瘤治疗中应用广泛[10-11]。

阿帕替尼作为新型抗血管生成靶向药物，能选择性靶向VEGFR-2 相关酪氨酸酶拮抗剂，对酪氨酸酶ATP 的结合位点产生竞争作用，阻止磷酸化进程，避免VEGF 生成，防止新生血管形成，由于VEGF、VEGFR-2 诱导的血管生成、信号传导和胃癌进程关系紧密，故认为运用阿帕替尼治疗胃癌能通过阻止血管生成，实现抗肿瘤效果[12-13]。本研究结果显示，研究组客观缓解率高于对照组，两组治疗后血清VEGF、ESM-1 水平较治疗前均下降，且研究组较对照组低，提示予以晚期胃癌患者阿帕替尼与替吉奥联合治疗具有确切效果，能下调血清VEGF、ESM-1 表达。究其原因可能在于，阿帕替尼能阻止VEGF 表达，从而阻止病灶区血管生成，抑制肿瘤细胞的生长，还能减少肿瘤种植及转移，达到抗肿瘤作用[14]。替吉奥中替加氟属于5-FU 前体，患者口服后能迅速被机体吸收，且血药浓度高，通过代谢作用能释放具备抗癌作用的5-FU，而吉美嘧啶可抑制体内5-FU 的长时间代谢过程，经二氢嘧啶脱氢酶的分解作用，减少5-FU 对机体内血药浓度产生的不良影响，从而维持5-FU 活性稳定，确保其抗肿瘤浓度，延长替吉奥对肿瘤病灶的作用时间，确保抗癌作用[15]。因此，阿帕替尼与替吉奥联合治疗能进一步增强药理作用，使药物作用时间延长，提升疗效。本研究还发现，治疗后，两组血清VEGF、ESM-1 水平较治疗前均下降，并且研究组较对照组低，提示阿帕替尼与替吉奥联合治疗能更好地下调肿瘤标志物的表达，从而改善病情。究其原因可能与阿帕替尼及替吉奥联合治疗产生的协同作用有关，两者能进一步阻断肿瘤新生血管生成过程，使细胞之间产生的黏附作用降低，阻止肿瘤细胞侵袭及转移，促使肿瘤标志物浓度降低，延缓胃癌进程。本研究显示，两组骨髓移植、恶心呕吐、脱发、腹泻及肝肾功能异常等发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示阿帕替尼与替吉奥联合治疗的安全性较高，不会增加药物不良反应的发生。

综上所述，晚期胃癌患者运用阿帕替尼与替吉奥联合治疗具有确切效果，可更好地下调血清肿瘤标志物表达，调节血清VEGF、ESM-1 水平，且不增加不良反应发生率，安全性较高，值得临床应用。但本研究因未对远期疗效进行调查，纳入病例数较少，使得研究结果偏倚性难以排除，今后仍需进一步完善研究。