华蟾素胶囊联合三阶梯疗法治疗恶性肿瘤癌性疼痛的效果研究

宋国栋

（菏泽市牡丹人民医院综合治疗科，山东 菏泽，274000）

癌性疼痛是指恶性肿瘤及肿瘤相关病变、抗癌治疗导致的疼痛。目前，恶性肿瘤癌性疼痛主要以综合治疗为原则，即根据患者病情、身体情况使用适当的止痛方案持续且有效地消除疼痛，控制与预防药物不良反应，保障患者的生存质量[1]。根据世界卫生组织（WHO）制定的癌症三阶梯止痛治疗原则，结合我国现状，临床对于恶性肿瘤癌性疼痛患者的疼痛程度通常选用不同作用强度、不同性质的镇痛药物治疗，如非甾体类抗炎药、弱阿片类药物、强阿片类药物等[2]。虽然三阶梯疗法在一定程度上缓解了恶性肿瘤癌性疼痛患者症状，但仍有部分患者的治疗效果欠佳，且长期用药存在诸多不良反应，严重影响了患者的生存质量[3]。华蟾素胶囊是我国研制的二类新药，具有增强患者免疫功能与阻断癌细胞生长的双重功效。有研究发现，华蟾素胶囊可以缩小瘤体，减轻组织对于神经的侵犯与压迫，继而缓解癌性疼痛症状[4-5]。为进一步完善恶性肿瘤患者治疗方案，保障其生存质量，本研究选取2020年8月—2022年7月菏泽市牡丹人民医院收治的93 例恶性肿瘤癌性疼痛患者作为研究对象，探讨华蟾素胶囊与三阶梯疗法联合治疗取得的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年8月—2022年7月菏泽市牡丹人民医院收治的93 例恶性肿瘤癌性疼痛患者作为研究对象，按照随机数表法进行分组，即对照组（46 例）与研究组（47 例）。对照组中男25 例，女21 例；年龄32～78 岁，平均年龄（58.52±5.56）岁；身体质量指数（BMI）18.02～27.65 kg/m2，平均BMI（22.08±1.56）kg/m2；肿瘤类型：肺癌18 例，胃癌12 例，肠癌8 例，肝癌4 例，乳腺癌4 例；原发肿瘤-局部淋巴-结远处转移（TNM）分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期24 例；疼痛数字评分法（NRS）划分为中度疼痛（4～6 分）28 例，重度疼痛（7～10分）18 例。研究组中男24 例，女23 例；年龄34～79 岁，平均年龄（58.50±5.85）岁；BMI 18.08～27.60 kg/m2，平均BMI（22.05±1.62）kg/m2；肿瘤类型：肺癌17 例，胃癌13 例，肠癌8 例，肝癌5 例，乳腺癌4 例；TNM 分期：Ⅲ期25 例，Ⅳ期22例；中度疼痛27 例，重度疼痛20 例。两组一般资料（性别、年龄、BMI、肿瘤类型、TNM 分期、中度与重度疼痛占比）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。所有患者自愿配合研究，且对研究方案知情同意并签署知情同意书。本研究经菏泽市牡丹人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：符合《肿瘤学（第4 版）》[6]中对于恶性肿瘤癌性疼痛的诊断标准；处于抗肿瘤治疗间歇期；实体肿瘤；TNM 分期为Ⅲ～Ⅳ期；NRS 评分＞3 分的中重度疼痛；卡氏评分≥50 分；年龄30～80 岁；预计生存时间＞3 个月。

排除标准：合并严重认知功能障碍者；有药物滥用史、酒精依赖者；12 h 内有镇痛剂或镇痛药物治疗史者；合并肝肾功能损伤者；服用强心药物者；妊娠期女性。

1.3 方法

对照组采用WHO 三阶梯疗法治疗[7]。中度疼痛患者使用弱阿片类药物治疗，即氨酚待因片（生产企业：国药集团工业有限公司，国药准字H10880007，规格：每片含对乙酰氨基酚0.5 g，磷酸可待因8.4mg）1 片/次，3 次/d；重度疼痛患者使用强阿片类药物，即盐酸羟考酮控释片（生产企业：北京华素制药股份有限公司，国药准字H20090214）10 mg/次，2 次/d。研究组三阶梯疗法的用药方案与对照组相同，在此基础上联合华蟾素胶囊（生产企业：陕西东泰制药有限公司，国药准字Z20050846，规格：250 mg）治疗，餐后口服，0.5 g/次，3 次/d。两组均治疗4 周（1 个疗程）。

1.4 观察指标

①疼痛症状：通过NRS 对两组患者治疗前及治疗1 周、2 周与4 周时的疼痛情况进行评估。NRS 评分为0～10 分，其中0 分为无痛，10 分为难以耐受的剧烈疼痛，评分与疼痛程度呈正相关性。

②记录并比较两组患者用药后的镇痛起效时间、镇痛持续时间以及治疗期间爆发性疼痛次数。

③疼痛介质：治疗前与治疗后分别采集患者静脉血标本3～5 mL，离心5 min，离心速度为3 000 r/min，分离血清后以放射免疫法对前列腺素 E2（PGE2）与β-内啡肽（β-EP）进行检测。

④睡眠质量：治疗前与治疗后采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估两组患者的睡眠情况，PSQI 量表包括睡眠时间、入睡时间、催眠药物、睡眠质量、睡眠效率等项目，共23 个条目，评分0～21 分，评分与睡眠质量呈负相关。

⑤生存质量：治疗前与治疗后采用生存质量测定量表简表（QOL-BREF）评估两组患者的生存质量，量表包括4 个维度，即社会、心理、生理与环境，共26 个问题，每个领域评分为0～100 分，量表总分为0～400 分，评分与生存质量呈正相关。

⑥不良反应：不良反应包括便秘、厌食、呕吐、皮疹、腹痛或腹泻、发热等。不良反应发生率=（便秘+厌食+呕吐+皮疹+腹痛或腹泻+发热）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计学软件对数据进行分析处理，采用（±s）描述计量资料，组间结果比较行t 检验；采用[n（%）]描述计数资料，组间比较行χ2检验。检验水准α=0.05。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疼痛症状比较

治疗前，两组NRS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1 周、2 周、4 周时，研究组NRS 评分均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疼痛症状比较 （±s，分）

表1 两组疼痛症状比较 （±s，分）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

研究组 476.25±0.852.45±1.20* 2.20±1.32* 2.02±1.10*对照组 466.20±1.024.00±1.23* 3.85±1.25* 3.62±1.56*t 0.257 6.151 6.187 5.726 P 0.798＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 两组镇痛起效时间、镇痛持续时间、爆发性疼痛次数比较

研究组镇痛起效时间均短于对照组，镇痛持续时间长于对照组，爆发性疼痛次数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组镇痛起效时间、镇痛持续时间、爆发性疼痛次数比较 （±s）

表2 两组镇痛起效时间、镇痛持续时间、爆发性疼痛次数比较 （±s）

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2.3 两组疼痛介质比较

治疗前，两组β-EP、PGE2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组PGE2水平低于对照组，β-EP 水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组疼痛介质比较 （±s）

表3 两组疼痛介质比较 （±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

研究组 47 12.27±2.56 17.45±1.58* 228.78±20.35 147.89±12.90*对照组 46 12.30±1.89 14.73±1.32* 227.45±12.47 170.45±14.88*t 0.064 9.0000.379 7.817 P 0.949＜0.0010.706＜0.001

2.4 两组睡眠质量与生存质量比较

治疗前，两组PSQI 与QOL-BREF 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组PSQI 评分低于对照组，QOL-BREF 评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组睡眠质量与生存质量比较 （±s，分）

表4 两组睡眠质量与生存质量比较 （±s，分）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较 [n（%）]

3 讨论

WHO 制定的三阶梯镇痛疗法是恶性肿瘤癌性疼痛的主要治疗方案，其中第一阶梯用药为非阿片类药物，第二阶梯使用弱阿片类药物，第三阶梯使用强阿片类药物，其以按时用药、无创途径给药、个体化给药、按阶梯用药、注意具体细节作为用药原则，以便缓解恶性肿瘤患者的疼痛程度，提高其生存质量[8]。然而，癌性疼痛的机制非常复杂，单纯使用三阶梯镇痛疗法在一定程度上缓解了癌性疼痛，但仍有部分患者存在疼痛控制不佳的现象，且长期使用易产生耐药性与不良反应，继而限制了镇痛效果[9]。因此，探寻高效且安全的药物联合三阶梯镇痛疗法缓解恶性肿瘤患者癌性疼痛症状、保障其生存质量十分必要。

中医学认为，恶性肿瘤癌性疼痛主要与机体正气亏损与痰瘀有关，致使经络壅塞，不通则痛，治疗时可取补虚扶正、化痰通络、祛瘀解毒与止痛之法[10]。华蟾素胶囊是在蟾蜍科动物全皮中提取制成的药物，具有化毒止痛、活血化瘀、清热解毒、软坚散结等功效[11]。现代药理研究发现，华蟾素胶囊不仅能够阻断血管生成途径，抑制癌细胞增殖，干扰细胞周期，诱导癌细胞凋亡，且具有免疫调节功作用[12]。为了完善恶性肿瘤癌性疼痛患者的治疗方案，本研究对研究组47 例患者应用了华蟾素胶囊联合三阶梯疗法，结果发现，治疗1 周、2 周、4 周时，研究组NRS 评分均低于对照组，镇痛起效时间短于对照组，镇痛持续时间长于对照组，爆发性疼痛次数少于对照组（P＜0.05）。在三阶梯疗法的基础上应用华蟾素胶囊能够有效提高镇痛效果，究其原因可能为华蟾素胶囊中有效成分为蟾皮，蟾皮具有抑制肿瘤生长、调节免疫等多种药理作用，且药物中黄金抗癌成分中华蟾宝双核（华蟾酥毒基、脂蟾毒配基）等化合物通过肠道吸收可直达肿瘤部位，继而发挥出显著的抗肿瘤功效，进一步抑制肿瘤细胞增殖，缩小肿瘤的体积，减轻神经与组织的压迫及侵蚀，继而达到止痛目的[13]。同时华蟾素胶囊中包含吲哚类生物碱，能够调控中枢神经系统，提高机体对抗疼痛的阈值。此外，恶性肿瘤能够提高初级感觉神经元的兴奋程度，增强白细胞介素、肿瘤坏死因子、前列腺素的表达，促使感受器敏化，不断加重癌性疼痛[14]。华蟾素胶囊从多环节增强了机体的免疫力，提高免疫细胞功能，抑制初级感觉神经元兴奋性，继而缓解疼痛症状。

β-EP 属于β-促脂激素C 末端31 肽，主要分布于下丘脑及垂体，可以调节疼痛、免疫，参与炎症反应过程[15]。PGE2属于花生四烯酸环氧合酶代谢物，可以影响神经病理性疼痛[16]。本研究结果显示，治疗后，研究组PGE2水平低于对照组，β-EP 水平高于对照组（P＜0.05）。结果说明，华蟾素胶囊与三阶梯疗法联合应用可以有效降低疼痛介质水平，考虑原因可能与两种方案协同作用调节多种免疫效应细胞分泌以及影响神经系统功能有关，但具体机制尚未明确，仍有待进一步研究论证。近年来，随着社会的发展与人们健康观念的转变，恶性肿瘤患者的治疗也从单纯的用药控制病情，向着改善患者生存质量的方向转变[17]。本研究结果显示，研究组治疗后PSQI 评分低于对照组，QOL-BREF 评分高于对照组（P＜0.05）。可见，华蟾素胶囊联合三阶梯疗法通过良好的镇痛效果能够有效保障患者的睡眠质量与生活质量，缓解其身心痛苦。本研究结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果证实在三阶梯疗法的基础上联合使用华蟾素胶囊未增加患者的不良用药风险。华蟾素胶囊的不良反应尚未完全明确，常见症状有皮疹、乏力、瘙痒、发热等局部与全身反应，以及头痛头晕、心悸等问题，但症状不易察觉，故本研究未发现在三阶梯疗法的基础上联合使用华蟾素胶囊存在明显的的不良用药风险。需要注意是，本研究观察时间较短，加之样本数量有限，关于华蟾素胶囊对于恶性肿瘤癌性疼痛患者的不良反应仍需要延长观察时间及增加样本量进一步论证。此外，华蟾素胶囊主要经肾脏排泄，肾功能损伤患者应谨慎使用。

综上所述，华蟾素胶囊联合三阶梯疗法治疗恶性肿瘤癌性疼痛效果确切，可以有效抑制疼痛介质，缓解患者的疼痛症状，保障睡眠质量与生存质量，具有临床应用价值。